Sinergismo entre o paracetamol oral e o nefopam em um modelo murino de dor pós-operatória

Contexto:
O uso de paracetamol ou nefopam no controle da dor pós‑operatória é limitado pela necessidade de doses elevadas, associadas a efeitos indesejáveis. Trabalhos anteriores sugerem a existência de interações positivas entre esses dois compostos, que podem ser exploradas para potencializar a antinocicepção.

Métodos:
A antinocicepção mecânica e térmica induzida por doses orais de paracetamol, nefopam ou de sua associação foi avaliada por meio de análise isobolográfica em um modelo murino de dor pós‑cirúrgica. As doses eficazes que produziram 50% de antinocicepção (DE50) foram calculadas a partir das curvas logarítmicas dose–resposta para cada composto. Em seguida, foram avaliados os efeitos das associações correspondentes às DE8,7, DE12,5, DE17,5 e DE35 de nefopam e paracetamol.

Resultados:
O paracetamol administrado por via oral induziu um alívio dependente da dose da hipersensibilidade pós‑operatória, apresentando maior eficácia na redução da hipersensibilidade mecânica (DE50 = 177,3 ± 15,4 mg/kg) do que da hiperalgesia térmica (DE50 = 278,6 ± 43 mg/kg).
O nefopam oral induziu antinocicepção dependente da dose com eficácia semelhante para a hipersensibilidade mecânica e térmica (DE50 = 5,42 ± 0,81 vs. 5,83 ± 0,72 mg/kg).
As combinações de doses isoefetivas crescentes revelaram que as associações DE17,5 (85,76 mg/kg de paracetamol e 1,9 mg/kg de nefopam) e DE35 (132,67 mg/kg e 3,73 mg/kg) apresentaram efeitos sinérgicos, levando a 75% e 90% de antinocicepção mecânica, respectivamente. Essas misturas foram caracterizadas por índices de interação de 0,43 e 0,41 e por proporções paracetamol:nefopam de 45:1 e 35:1, respectivamente. As mesmas associações demonstraram efeitos aditivos na inibição da hiperalgesia térmica incisionais.

Conclusões e limitações:
Este estudo descreve uma interação antinociceptiva sinérgica entre baixas doses de nefopam e paracetamol no tratamento da hipersensibilidade pós‑operatória a estímulos periféricos. Os resultados promissores obtidos em respostas nociceptivas reflexas de camundongos machos jovens submetidos à cirurgia plantar destacam o interesse de pesquisas adicionais para avaliar os efeitos dessa associação sobre a componente afetivo‑motivacional da dor, bem como em fêmeas e em outros grupos etários. A confirmação clínica da eficácia analgésica e da segurança dessa associação oral, já disponível clinicamente em países europeus e asiáticos, pode representar uma ferramenta útil para o manejo da dor pós‑cirúrgica.

Importância:
A dor pós‑operatória precoce ainda é subtratada e é reconhecida como uma fonte relevante de dor crônica pós‑cirúrgica. Tratamentos orais eficazes podem facilitar cirurgias em regime fast‑track e a recuperação do paciente em domicílio. Neste modelo murino de dor pós‑operatória, identificamos uma potente associação oral sinérgica composta por baixas doses de paracetamol e nefopam, capaz de aliviar a hipersensibilidade pós‑cirúrgica a estímulos mecânicos e térmicos. As associações multimodais orais de paracetamol–nefopam representam, portanto, uma estratégia farmacológica potencialmente disponível na clínica para o alívio da sensibilidade incisional e a promoção da recuperação do paciente.